1921–23 թթ-ին ծառայել է ավիացիայի զորքերում: 1923 թ-ին աշխատել է կղմինդրի գործարանում, եղել ավտոմեքենաների վաճառքի գործակալ, 1926–31 թթ-ին՝ փոստային օդագնացության օդաչու, 1926–29 թթ-ին՝ Վիլյա Բենսի (Մարոկկոյի հարավ-արևմուտքում), Դաքարի (Սենեգալ) և Ջուբի (Սահարայում) օդանավակայանների պետ, 1929–31 թթ-ին՝ օդաչու Հարավային Ամերիկայում, 1933–34 թթ-ին՝ փորձարկող օդաչու: 1935 թ-ին փորձել է ռեկորդ սահմանել՝ Փարիզ–Սայգոն չվերթով, բայց ինքնաթիռը վթարի է ենթարկվել Լիբիական անապատում, և Էքզյուպերին հազիվ է փրկվել մահից:
1929 թ-ին հրատարակել է «Հարավային փոստատարը» վիպակը, որտեղ անդրադարձել է օդաչուների դժվար, սխրանքներով ու փորձություններով լի աշխատանքին, օդային նոր ուղիների յուրացմանը, 1931 թ-ին՝ «Գիշերային թռիչք» վեպը (արժանացել է ֆրանսիական «Ֆեմինա» գրական մրցանակին):
1935 թ-ին այցելել է Խորհրդային Միություն. տպավորությունները նկարագրել է ակնարկներում: «Ոճիրն ու պատիժը խորհրդային արդարադատությամբ» ակնարկում փորձել է բացահայտել ստալինիզմի էությունը: 1936 թ-ին, որպես թղթակից, մասնակցել է Իսպանիայի քաղաքացիական պատերազմին. ռազմաճակատից ուղարկած թղթակցություններում դատապարտել է ֆաշիզմը, ազգային խտրականությունը, զավթողական պատերազմը: 1938 թ-ին Նյու Յորք–Հրո Երկիր չվերթով կատարած թռիչքը, որ կարող էր ավարտվել աղետով, պատկերել է «Մարդկանց երկիրը» (1939 թ., արժանացել է Ֆրանսիայի ակադեմիայի Մեծ մրցանակին) վիպակում, որտեղ գրողը կարևորել է մարդկային վեհ արժեքները, բարոյականությունն ու ազնվությունը բարձր է դասել քաղաքական ու գաղափարական զանազան ծրագրերից:
1940 թ-ին ֆաշիստական զորքերի՝ Ֆրանսիա ներխուժելուց հետո տարագրվել է ԱՄՆ: Այդ տարիներին գրել է «Ռազմական օդաչու» (1942 թ.), «Նամակ պատանդին» (1943 թ.) վիպակները, որտեղ պատկերել է իրենց ունեցվածքը փրկելու նպատակով Ֆրանսիայից հեռացած վտարանդիների երգիծական կերպարներ:
Դժվարությամբ թույլտվություն է ստացել մասնակցելու ռազմական թռիչքներին: 1944 թ-ի հուլիսի 31-ի առավոտյան Կորսիկայի օդանավակայանից օդ է բարձրացել և չի վերադարձել: Սենտ Էքզյուպերին զոհվել է Ֆրանսիայի ազատագրումից 3 շաբաթ առաջ:
Գրողը հռչակվել է «Փոքրիկ իշխանը» (1944 թ.) հեքիաթ-վիպակով, որն առանձնանում է համամարդկային գաղափարների ընդգրկունությամբ ու խորությամբ: Վիպակի գեղարվեստական արժանիքներից են կերպարների բարդ այլաբանությունը, նուրբ հումորը, թախծոտ քնարականությունը: Վիպակում շեշտված է մարդու հավատը բարու հաղթանակի նկատմամբ, մարդկային ջերմ հարաբերությունների գեղեցկությունը: Սենտ Էքզյուպերին նաև պատկերազարդել է վիպակը. նրա պատկերազարդումներն այդ իմաստուն հեքիաթի գեղարվեստական հյուսվածքի անքակտելի մասն են:
Կյանքի վերջին տարիների հրապարակախոսական գործերում և «Միջնաբերդ» (հրատարակվել է 1948 թ-ին) անավարտ գրքում անդրադարձել է Ֆրանսիայի և ողջ աշխարհի հետպատերազմական կյանքին ու ժամանակակից քաղաքակրթության անկման հեռանկարին:
Սենտ Էքզյուպերին պարգևատրվել է Ֆրանսիայի Պատվո լեգեոնի ասպետի շքանշանով (1930 թ.), Ֆրանսիայի Հանրապետության Զինվորական խաչով (1939 թ.):
Սենտ Էքզյուպերիի անունով են կոչվել Լիոնի օդանավակայանը, Պատագոնիայի (Արգենտինա) լեռնագագաթներից մեկը, 2578-րդ աստղակերպը: